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がんそっくり? 認知症発症メカニズムの輪郭が見えてきた

4/12(金) 9:26配信

日刊ゲンダイDIGITAL

 認知症の7割を占めるアルツハイマー型認知症は「アミロイドβ(Aβ)」と呼ばれる脳内のタンパク質が原因と信じられてきた。加齢により代謝が滞ってAβが蓄積。その毒性で脳神経がダメになるというのだ。この仮説に基づき脳内のAβを減らす薬が開発されたが、ことごとく治療に失敗。近年は同じく脳神経にたまるタウタンパク質をターゲットにした研究が増えている。はた目にはアルツハイマー病の研究は袋小路に入り込んだかのようにも見える。しかし、基礎医学研究者の間では、すでにアルツハイマー発症システムの輪郭は捉えているという。放射線医学総合研究所脳機能イメージング研究部の樋口真人部長に聞いた。

「亡くなった人の脳を調べることで、アルツハイマー病の発症メカニズムの真相が明らかになっています。まず、Aβとタウタンパク質は、独立した形で特定部位にたまります。50歳くらいまでに半数の人の脳内(主に記憶をつかさどる海馬のあたり)の神経細胞内にタウタンパク質が蓄積。60歳くらいになると今度は、大脳皮質(知覚、随意運動、思考、推理、記憶などをつかさどる)にAβが蓄積します」

 Aβが一定以上たまると、異常な構造を持ったタウタンパク質が隣の正常タウを異常なものに変える働きが活発となり、異常なタウが海馬から大脳皮質に向け伝染する。

「本来、タウタンパクは神経細胞の骨格をつくり、柔軟性がある。しかし、異常なタウはβシートと呼ばれるものをつくることで柔軟性を失い、タウ同士でくっつきやすくなる。その結果、大きなゴミの塊をつくり、神経細胞を壊し、それが神経細胞を伝うようにして脳内に広がるのです」

 しかし、過剰に蓄積したAβやタウ、壊れた神経細胞は本来、脳内の神経免疫担当細胞であるミクログリアにより貪食され、処理される。

「脳内の神経細胞は、その他の全身の細胞と違って再生することはほぼない。そのため、ミクログリアは早期に、正確に問題のある神経細胞を処理します。それができるのは、壊れた神経細胞が“私を食べて”という意味の“イート・ミー”シグナルを出すからです。ところがその数が多くなるとミクログリアが混乱し、異常か正常か関係なく片っ端から神経細胞を貪食する。その結果、神経細胞の消失に拍車がかかり、記憶をはじめとした脳の機能が一気に失われてしまうのです」

 異常な細胞が、正常な細胞を仲間にしてどんどん広がっていく。しかも、本来は監視役である免疫細胞をも味方につけてしまう。これは増殖と転移を繰り返すがん細胞にそっくりではないか?

「実際、アルツハイマー病を『タンパクがん』と呼ぶ研究者もいます」

 ちなみに、Aβは“ゴミ”と呼ばれているが、本当か。

「Aβは、Aβ前駆体と呼ばれる大きなタンパクから切り出されます。前駆体は脳神経物質の輸送に関わっていますが、Aβはなぜ切り出されるのか、機能は何か、わかっていません。細胞の外に排出されるから必要のないゴミだろうと推測されているにすぎません」

 しかし、生命の設計図であるDNAも実際に機能しているのはわずか2%で、98%はゴミといわれてきた。

 ところが最近は、多くの働きがあることがわかっている。Aβも完全に取り除くと、脳に問題が起きないとも限らない。

■個人レベルでリスクの判別が可能に

 人の名前を忘れたり、固有名詞が出なくなることは、多くの中高年が経験すること。「それはアルツハイマー病とは無関係」という医療関係者もいるが、亡くなった人の脳内のAβやタウの蓄積量と、認知機能を比べた研究では、アルツハイマー病を発症していない健康な人でも両者に相関関係があったという。

「中高年になると親しい人の名前を忘れたり、涙もろくなったりするのはタウタンパクが蓄積したり、Aβが大脳皮質にたまっているせいかもしれません」

 実は、樋口氏は2013年に世界で初めて生体の脳内のタウタンパク質の蓄積をPET(陽電子断層撮影法)で可視化した人物。アルツハイマー病がタウの海馬への蓄積から始まるのなら、それを知る方法はないのか?

「現在、『タウPET』の研究と実用化が進んでいます。完成すれば、個人レベルでアルツハイマー病リスクを判別できるようになるかもしれません」

 最近はアルツハイマー病予防として、頭脳を使って脳血流を増やすやり方が推奨されている。それはAβやタウの血液への排出につながり、過剰な蓄積を阻むことになるというのだが、本当か?

「直接的な検証はなく、あったとしてもミクログリアで処理しきれなかったごく一部に過ぎないと考えられています」

 アルツハイマー病は基本的に再生しない脳神経が消失される病気。消失が始まれば、その病態が元通りになることはない。頭脳を使って脳血流を良くすることは、失われた脳神経の機能をカバーできるように他の神経を鍛えているだけ。Aβの蓄積や異常なタウの広がりを抑えるものではないことは知っておくべきだ。

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